Kofeina - zalety czy przestroga dla współczesnego człowieka

Autor: dr n. med. Marek Tomaszewski

Katedra Dietetyki WSNS w Lublinie, Kierownik dr n. farm. Marcin Mandryk

Wstęp
Kofeina (1,3,7 tri-metylo-ksantyna; Ryc. 1, 2) jest szeroko rozpowszechniona w przyrodzie. Obecnie zidentyfikowano już blisko 60 gatunków roślin zawierających metyloksantynę [50]. Otrzymywana jest z nasion krzewu kawowego Coffea Arabia, a także występuje w roślinach z rodzin Theace i Sterculiaceae. Spośród roślin uprawnych używanych do pozyskania używki, największą ilość posiadają liście herbaty Folium Theae (1,2 – 4,5%), a najmniejszą nasiona kakaowca Semen Cackao (0,3%). Nasiona kawy zawierają, w zależności od odmiany, od 0,3 do 2,5% kofeiny [22, 23, 53]. W produktach spożywczych największą zwartość kofeiny wykazuje kawa i herbata oraz produkty zwierające przetworzone ziarno kakowca m.in. czekolada (Tab. 1).

Właściwości fizyko-chemiczne kofeiny
W formie czystej kofeinę wyizolowano z nasion kawy w 1820 r., a pierwszej chemicznej syntezy dokonano dopiero w 1895 roku [49]. Kofeina, jest białym proszkiem, bez zapachu, o gorzkim smaku, niepełnej palności, dużej trwałości w szerokim zakresie temperatur i pH, słabo rozpuszczalny w zimnej wodzie i w alkoholu, dobrze rozpuszczalny w wodzie gorącej. Rozpuszcza się także w chloroformie, chlorku metylenu oraz w innych rozpuszczalnikach niepolarnych. Jako alkaloid tworzy sole dobrze rozpuszczalne w wodzie. W stanie wolnym ma odczyn lekko zasadowy. Substancja czysta jest słabo higroskopijna, o gęstości 1,23 g/cm3 w 18°C i temperaturze topnienia około 235°C (235 – 239°C). Sublimuje w 180°C, co wykorzystywane jest jako jedna z metod oczyszczania [49].

Metabolizm kofeiny
Kofeina szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologiczna jest bliska 100%. W osoczu krwi oznaczana jest po 30 – 45 min. od połknięcia [8, 20, 32]. Stopień wchłaniania uzależniony jest od dawki oraz rodzaju pokarmu, z którą jest przyjmowana [8, 21]. Metyloksantyna z łatwością przechodzi przez błony biologiczne, w tym barierę krew-mózg, barierę łożyskową, także do płynu owodniowego, mleka matki i nasienia. Dystrybucja w organizmie zależy od uwodnienia poszczególnych tkanek [2, 6].
Metabolizm kofeiny uzależniony jest od wielu czynników takich jak: płeć, wiek, ciąża. U noworodków okres półtrwania wynosi 4 dni, natomiast u małych dzieci i nastolatków pomiędzy 6 a 13 rokiem życia zmniejsza się do 2,3 godzin [40]. U ludzi dorosłych, zdrowych i niepalących okres półtrwania mieści się w granicach od 2 do 6 godzin, natomiast u kobiet w ciąży wydłuża się do 10 – 20 godzin [1]. Również hormonalne środki antykoncepcyjne blisko dwukrotnie spowolniają metabolizm kofeiny [7]. Nieobojętnym dla metabolizmu kofeiny jest stosowanie innych używek, zwłaszcza tytoniu, który znacząco przyśpiesza przemiany substancji [10].
Większość przemian kofeiny odbywa się w wątrobie. Głównymi metabolitami są kwas 1-metylomoczowy oraz 1,3-dimetylomoczowy, a także 1-metyloksantyna, 7-metyloksantyna i 1,7-dimetyloksantyna. Dotychczas nie stwierdzono kumulowania substancji w organizmie. U noworodków i niemowląt do 8 – 9 miesiąca życia około 85% kofeiny jest bezpośrednio wydalane z moczem w postaci niezmienionej. U osobników starszych mniej niż 10% przyjętej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, pozostała pula przypada na pochodne kwasu moczowego i ksantyny [42, 54].

Mechanizm działania kofeiny
Mechanizm działania kofeiny zależy od blokady receptorów adenozynowych i uwalniania neuroprzekaźników pobudzających ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Sugerowane jest także hamowanie fosfodieterazy z następowym wzrostem stężenia cyklicznego 3’,5’-adenozynomonofosforanu (cAMP) i cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Mechanizmu tego nie można uznać jednak za podstawowy, gdyż występuje w dawkach zbliżonych do toksycznych [18, 30, 39].
Adenozyna działa na błonowe receptory pre- i postsynaptyczne OUN. Pobudzenie receptora postsynaptycznego prowadzi do zahamowania czynności bioelektrycznej neuronu, natomiast presynaptycznego do uwolnienia neuroprzekaźników m.in. acetylocholiny, dopaminy, noradrenaliny, serotoniny, kwasu glutaminowego oraz GABA. W OUN istnieją, co najmniej dwa podtypy receptora adenozynowego. Pobudzenie receptora A1 prowadzi do zmniejszenia aktywności cyklazy adenylanowej, natomiast stymulacja receptora A2 nasila syntezę cAMP. Warto zaznaczyć, że sama adenozyna ma wyraźnie większe powinowactwo do receptora A1 [18, 30, 39].
Kofeina selektywnie blokując receptory adenozynowe, konkurencyjnie hamuje działanie adenozyny. Powoduje wyrzut amin katecholowych (ośrodkowe działanie mobilizujące) oraz blokuje uwalnianie histaminy i leukotrienów z mastocytów dróg oddechowych (prewencja skurczu oskrzeli) [5].

Działanie kofeiny na organizm biologiczny
Kofeina jest powszechnie znana jako stymulator OUN. Pobudza ona ośrodek oddechowy na skutek zwiększenia jego wrażliwości na działanie dwutlenku węgla. Wyraźnie aktywuje korę mózgu, polepszając procesy kojarzeniowe, znosząc jednocześnie uczucie zmęczenia, znużenia i senności [18, 19]. Działa także anorektycznie. W większych dawkach (powyżej 0,5 g) powoduje podniecenie, tachykardię, a nawet skurcze tężcowe. Podobnie jak inne alkaloidy purynowe działa moczopędnie (jednak słabiej niż np. teobromina, teofilina, proteobromina czy diprofilina), pobudza wydzielanie soku żołądkowego, rozszerza mięśnie gładkie oskrzeli a także dróg żółciowych, hamuje funkcję płytek krwi. Działając bezpośrednio na zwoje autonomiczne, ułatwia również przekaźnictwo w układzie bodźcowo-przewodzącym. Mimo tak wielokierunkowego działania tylko w niewielkim stopniu podnosi ciśnienie krwi. W przypadku naczyń wieńcowych, mózgowych, nerkowych oraz zaopatrujących mięśnie i skórę powoduje ich rozszerzenie (działanie miolitycznie) [12, 30, 38, 39, 45, 48].
Kofeina działa pobudzająco na serce, przyspieszając skurcze (działanie chronotropowe dodatnie, rośnie objętość minutowa), zwiększając ich siłę (działanie inotropowe dodatnie) i wzmagając napięcie włókien (działanie tonotropowe dodatnie). Zatem objętość minutowa zwiększa się, a objętość wyrzutowa ulega zmniejszeniu wskutek niepełnego rozkurczu mięśnia serca. Według danych klinicznych spożywanie kawy zmniejsza śmiertelność oraz prawdopodobieństwo chorób serca [14, 33, 52]. W przypadku nielicznych osób pijących owy trunek, indywidualne predyspozycje genetyczne, mogą jednak powodować wzrost ryzyka zawału serca. Doniesienia naukowe wskazują, że uwarunkowania te dotyczące w głównej mierze polimorfizmu w zakresie allelu CYP1A2 [13], jak również zmniejszenia aktywności COMT (catechol-o-methyltransferase) [24].
Badania wykazały, że spożywanie 6 filiżanek kawy dziennie zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 o 22%, w porównaniu do osób, które jej nie piją. Mechanizm tego ochronnego działania nie jest do końca wyjaśniony. Z drugiej strony autorzy wykazują, że codzienne spożywanie kofeiny powoduje spadek insulinowrażliwości, wzrost wydzielania insuliny oraz zmniejszenie tolerancji glukozy [28, 34, 36, 43, 55].

Zastosowanie kofeiny
Kofeina znalazła zastosowanie jako skuteczny środek przy przeziębieniu i alergii. Wzmaga także działanie analgetyczne leków przeciwbólowych, zwłaszcza pochodnych pirazolonu, p-aminofenolu oraz salicylanów (synergizm hiperaddycyjny). Na rynku obecnie znajdują się szereg leków zawierających kofeinę, na przykład Antygrypin®, Apap Extra®, Aspirin Activ®, Cefalgin®, Neopyrin ASA®, Saridon® [30, 44]. Zastosowana z alkaloidami sporyszu ma korzystne działanie w migrenowych bólach głowy. Wykorzystywana jest również jako słaby bronchodilator w leczeniu astmy o średnim stopniu nasilenia objawów; w zatruciach narkotykami i alkoholem, w zapaści naczyniowej, w przebiegu chorób zakaźnych, niedociśnieniu, stanach wyczerpania fizycznego i psychicznego [46].
Kofeina stosowana jest w krótkotrwałym dopingu bezpośrednio przed zawodami lub w trakcie ich trwania podobnie, gdyż podobnie jak niketamid, lobelina, pretkamid, glikozydy naparstnicy oraz leki rozkurczające naczynia wieńcowe wpływa pobudzająco na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy [59].
Obecnie na rynku znajdują się pojedyncze preparaty zawierające wyłącznie kofeinę (Kofex®) [30, 44]. Zawartość kofeiny w tabletce czy kapsułce waha się pomiędzy 30 – 100 mg [Barone i Roberts, 1996]. Dawki zalecane w monoterapii to 0,1 – 0,5 g przyjmowane doustnie od 2 do 4 razy na dobę. Zaleca się także podawanie doodbytnicze i podskórne [12, 45].

Działania niepożądane kofeiny
Mimo, że kofeina należy do naturalnych metyloksantyn, które w dużej ilości znajdują się w diecie, jej nadmierne przyjmowanie nie jest obojętne dla organizmu. Przy dużych dawkach (250 – 750 mg) pojawiają się objawy przedawkowania m.in. uczucie zmęczenia, otępienie, mdłości, ból głowy, zaburzenia snu, zwiększone napięcie mięśni i arytmia serca. Dawki powyżej 750 mg powodują dodatkowo dreszcze, wzmożone pragnienie, „dzwonienie w uszach”, biegunkę, wymioty, zaburzenia widzenia (postrzeganie błysków światła) i utrudnienia oddychania. Skrajne przedawkowanie prowadzi do drgawek [12, 45, 47].
Ostre zatrucie kofeiną powoduje znaczne pobudzenie psychoruchowe, tachykardię, zaburzenia rytmu serca, hipertonię i drgawki. Zgon może nastąpić w wyniku porażenia układu oddechowego [38].
Nadmierne zażywanie kofeiny prowadzi do zatrucia przewlekłego, charakteryzującego się nadmiernym pobudzeniem psychoruchowym, „gonitwą myśli”, niepokojem, przyspieszoną czynnością serca oraz nadmierną diurezą [9, 38].
Spożycie niewielkiej ilości kofeiny na pół godziny przed snem powoduje trudności w zasypianiu, płytki sen i jego obniżą jakość [30, 44].
Kofeina nie powoduje uzależnienia fizycznego, jednak zaprzestanie przyjmowania regularnych dawek (nawet małych, rzędu 100 mg dziennie) powoduje powstawanie tzw. efektu odstawienia, trwającego od 2 do 5 dni. Działanie to manifestuje się bólem głowy, uczuciem zmęczenia, obniżoną zdolnością koncentracji. Objawy ustępują prawie natychmiast po przyjęciu nawet niewielkiej dawki metyloksantyny [12, 45].
Wykazano, że ludzie, którzy systematycznie przyjmują duże dawki kofeiny tj. > 200mg, po eksperymentalnym podaniu 400mg i ocenie nastroju przed oraz 30 minut po podaniu kofeiny, wykazują znacznie szybszy czas reakcji, niż osoby które otrzymywały placebo. Zatem wrażliwość ludzi na pobudzające działanie kofeiny jest uzależniona od jej powszedniego stosowania [3].
Badania doświadczalne wskazują, że toksyczność kofeiny zależy od drogi podania. Dla szczura LD50 przy podaniu doustnym wynosi 192 mg/kg. W przypadku podawania dootrzewnowego, dożylnego i podskórnego dawki są odmienne i wynoszą odpowiednio: 262, 105 i 170 mg/kg. Dawka śmiertelna dla człowieka, wyliczona empirycznie na podstawie analizy ostrych zatruć, szacowana jest na 150 mg/kg m.c. [56]. W literaturze opisano przypadek zgonu po spożyciu już 6,5g kofeiny [38]. Inne doniesienia mówią o śmierci dwóch osób: kobiety, która przyjęła 192mg/l oraz mężczyzny po spożyciu 567mg/l [29].
Jak wspomniano powyżej kofeina z łatwością przenika przez barierę łożyskową, a także do mleka matek karmiących. Wielokrotnie podejmowano próby oceny wpływu kofeiny na rozwój embrionalny i płodowy. W wielu pracach doświadczalnych na zwierzętach wykazano teratogenne i embriotoksyczne działanie dużych dawek kofeiny. Dane te zostały częściowo potwierdzone w badaniach klinicznych i epidemiologicznych [9, 11, 41]. Aczkolwiek do chwili obecnej nie jest wyjaśnione czy temperatura, w jakiej przyjmowane są poszczególne produkty spożywcze wpływa na toksyczność rozwojową substancji. Jest to istotne, zważywszy na fakt, że produkty zawierające metyloksantynę spożywane są w zakresie temperatur wahającym się przeciętnie od 4 do 60oC. Tak szeroka rozpiętość zmienia biodostępność kofeiny, co może skutkować odmienna farmakodynamiką oraz zmieniać w znacznym stopniu jej tolerancję [57].

Spożycie kofeiny
Codzienne, globalne spożycie kofeiny szacuje się na 3 – 7 mg/kg masy ciała (m.c.) co dopowiada około 200 mg; a średnie roczne wynosi około 4,5 kg/osobę. Rocznie na świecie spożywa się około 118 ton kofeiny. W krajach skandynawskich spożycie kofeiny jest większe, na przykład w Finlandii dochodziło do 12,2 kg/osobę/rok [37, 51]. W USA wynosi 3 mg/kg oraz 5 – 7 mg/kg dla spożywających ją w nadmiernej ilości (90 paracentyl). Warto podkreślić, że u osobników poniżej 18 r.ż. wartości te wynoszą odpowiednio 1 i 2 mg/kg. Nieznacznie większe spożycie kofeiny wykazano w populacji brytyjskiej i wynosi ono dla ogółu 4 mg/kg, a dla spożywającej nadmierne ilości 7,5 mg/kg. Wśród dzieci i młodzieży wielkość spożycia szacowana jest odpowiednio na 3 i 4 – 7 mg/kg [4].
W zestawieniu przedstawionym przez Barone i Roberts’a największe spożycie występuje w Danii i wynosi 7,0 oraz 14,9 mg/kg odpowiednio dla ogółu społeczeństwa oraz dla populacji spożywającego kofeinę w nadmiernej ilości U osobników poniżej 18 r.ż. spożycie jest jednak mniejsze i wynosi poniżej 2,5 mg/kg dla ogółu populacji oraz 2 – 6 mg/kg, a dla spożywających ją w większej ilości. Warto pokreślić, że dzienne spożycie kofeiny przez kobiety w ciąży w USA wynosi 1 mg/kg, w Wielkiej Brytanii 3,4 mg/kg, a w Dani 5,8 mg/kg. W dostępnym piśmiennictwie brak jest danych dotyczących spożycia kofeiny w populacji polskiej [4].
Zawartość kofeiny w 150 ml herbaty wynosi średnio 27 mg, w kawie parzonej około 82 mg. Czekolada gorzka zawiera 20 mg w 28 g produktu, napoje energetyzujące - średnio 32 mg / 100 ml, a typowa 180 ml kola zawiera od 15-24 mg kofeiny (tab. 1) [4].
Opierając się na bieżących doniesieniach standardowa zawartość kofeiny w produktach spożywczych w USA wynosi odpowiednio dla kawy: parzonej – 85mg/150ml; rozpuszczalnej – 60mg/150ml; bezkofeinowej – 3mg/50ml; dla herbaty: liściastej bądź paczkowanej – 30mg1l50ml; rozpuszczalnej – 20mg1l50ml; dla coli – 18mg1l80ml; dla coli bezkofeinowej – 0; dla gorącej czekolady oraz kakao – 4mg/150ml; dla mleka czekoladowego – 4mg/180ml; dla cukierków czekoladowych- 5 – 20mgl/100g. Natomiast w Wielkiej Brytanii (UK) i Dani wartości zalecane są nieco wyższe i wynoszą odpowiednio dla: herbaty – 26mgl/100ml; kawy rozpuszczalnej – 35mgl/100ml; kawy bezkofeinowej- 2mgl/100ml; coli – 10mgl/l00ml; warzonej kawy: UK – 80mgl/100ml; Dania – 80mgl/100ml [4].
W zależności od regionu świata i panujących tam zwyczajów spożywa się kofeinę w różnych produktach, nie tylko pod postacią kawy (Ryc. 3, 4, 5, 6). I tak w krajach Europy północnej tj. Finlandii (11,4 kg/osobę/rok), Szwecji (7,9 kg/osobę/rok), Dani (8,1 kg/osobę/rok), Holandii (8,98 kg/osobę/rok) oraz Norwegii (9 kg/osobę/rok) przeważa konsumpcja kawy. Herbata najczęściej wypijana jest w Wielkiej Brytanii (2,3 kg/osobę/rok) i Irlandii (1,5 kg/osobę/rok), chociaż spożycie jej w porównaniu do kawy jest porównywalne lub niższe i wynosi odpowiednio 2,2 kg/osobę/rok oraz 2,3 kg/osobę/rok. W Argentynie i Paragwaju głównym źródłem kofeiny są orzeszki koli (>12 kg/osobę/rok). Największe spożycie kakao obserwuje się w Islandii, Irlandii i Francji. Tam przeciętny obywatel spożywa około 10,96 g/dziennie [15].

Podsumowanie
Kofeina jest szeroko rozpowszechniona w przemyśle spożywczym Obecna w produktach energetyzujących, doskonale sprawdza się w sytuacjach wymagających zwiększonej koncentracji. Będąca składnikiem kawy, czy herbaty jest powszechnym napojem spożywanym przez ogół społeczeństwa. Jednak nie można zapominać, że regularne przyjmowanie tej substancji, może prowadzić do pojawienia się szeregu działań ubocznych ze strony układu nerwowego czy naczyniowo-sercowego. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że kofeina z łatwością przechodzi przez barierę łożyskową, a także do mleka matek karmiących. Według FDA (Food and Drug Administration- Amerykańska Komisja ds. Żywności i Leków) spożywanie środków spożywczych zawierających kofeinę przez kobiety będące w ciąży powinno być ograniczane do minimum [58].

PIŚMIENNICTWO:
1.    Arnaud M.J. 1984. Products of metabolism of caffeine. W: Dews P.B. (Red). Caffeine. Springer Verlag. Berlin 3 – 38.
2.    Arnaud M.J. 1999. Caffeine: chemistry and physiological effects. W: Encyclopedia of Human Nutrition. Sadler M.J., Stain J.J., Caballero B. (Red). Academic Press.  San Diego 206 – 214.
3.    Attwood A.S., Higgis S., Terry P. 2007. Differential responsiveness to caffeine and perceived effects of caffeine in moderate and high regular caffeine consumers. Psychopharmacology 190, 469 – 477.
4.    Barone J.J., Roberts H. 1996. Caffeine consumption. Food Chem Toxicol 34, 119 – 129.
5.    Benowitz N.L. 1990. Clinical pharmacology of caffeine. Annu Rev Med 41, 277 – 288.
6.    Berger A. 1988. Effects of caffeine consumption on pregnancy outcome. A review. J Reprod Med 33, 945 – 956.
7.    Bienvenu T., Pons G., Rey E. Richard M.O., d’Athis P., Olive G. 1990. Effect of hypophysectomy on caffeine elimination in rats. Fundam Clin Pharmacol 4, 393 – 399.
8.    Bonati M., Latini R., Galietti F., Young J.F., Tognoni G., Garattini S. 1982. Caffeine disposition after oral doses. Clin Pharmacol Ther 32, 98 – 106.
9.    Burdan F. 2000. Teratogenic and embriotoxic effects of caffeine: facts and hypoteses. Pol Merkur Lekarski 9, 726 – 728.
10.    Burg A.W. 1975. Physiological disposition of caffeine. Drug Metab Rev 4, 199 – 228.
11.    Christian M.S., Brent R.L. 2001. Teratogen update: Evaluation of the reproductive and developmental risks of caffeine. Teratology 64, 51 – 78.
12.    Chruściel T., Gibiński K. 1991. Leksykon leków. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa.
13.    Cornelis M.C. i wsp. 2006. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA; 295, 1135 – 1141.
14.    Cornelis MC, El-Sohemy A. 2007. Coffee, caffeine, and coronary heart disease. Curr Opin Lipidol., 18, 1, 13-9.
15.    Countries by coffee consumption per capita. World Resource Institute. 2003.
16.    D’Amicis A., Viani R. 1993. The consumption of coffee, in Caffeine, Coffee and Health (Garattini S ed) pp 1–16, Raven Press, New York.
17.    Daly J.W., Fredholm B.B. 1998. Caffeine- an atypical drug of dependence. Drug Alcohol Depend 51, 199 – 206.
18.    Davis J.M., Zhao Z. i wsp. 2003. Central nervous system effects of caffeine and adenosine on fatigue. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284; R399 – R404.
19.    Fisone G., Borkvist A., Usiello A. 2004. Caffeine as a psychomotor stymulant: mechanizm of action. CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 61; 857 – 872.
20.    Garattini S., Bonati M., Latini R. 1979. Studies on the kinetics and metabolism of caffeine. W: Proceedings of first international caffeine committee workshop. Honolulu. Hawaii.
21.    Garattini S., Bonati M., Latini R. 1980. Studies on the kinetics and metabolism of caffeine. W: Proceedings of third international caffeine committee workshop. Hunt Valley. Maryland.
22.    Graham H.N. 1984a. Tea: the plant and its manufacture, chemistry and consumption of the beverage. W: Spiller G.A. (Red). Progress in clinical and biological research. Tom 159. The methylxanthine beverages and foods: chemistry, consumption and health effects. Alan R Liss Press, New York 29 – 74.
23.    Graham H.N. 1984b. Mate. W: Spiller G.A. (Red). Progress in clinical and biological research. Tom 159. The methylxanthine beverages and foods: chemistry, consumption and health effects. Alan R Liss Press, New York 179 – 183.
24.    Happonen P., Voutilainen S., Tuomainen T.P., Salonen J. T. 2006. Catechol-o-methyltransferase gene polymorphism modifies the effect of coffee intake on incidence of acute coronary events. PLoS ONE 1, e117.
25.    Harland B.F. 2000. Caffeine and nutrition. Nutrition 16, 522 – 526.
26.    http://pl.wikipedia.org/wiki/kawa
27.    http://www.farmakognozja.farrnacja.pl/alkaloid/8kofein.html
28.    Keijzers G.B., De Galan B. E., Track C. J., Smits P. 2002.Caffeine can decrease insulin sensitivity in humans. Diabetes Care 25:364–369.
29.    Kerrigan S., Lindsey T. 2005. Fatal caffeine overdose: Two case reports. Forensic Sci Int 153, 67 – 69.
30.    Kostowski W. 2001. Farmakologia – podstawy farmakoterapii. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa.
31.    Lapeyre III A.C., Goraya T.Y., Johnston D.L., Gibbons R.J. 2004. The impact of caffeine on vasodolatatior stress perfusion studies. J Nucl Cardiol 11, 506 – 511.
32.    Latini R., Bonati M., Castelli D., Garattini S. 1978. Dose – dependent kinetics of caffeine in rats. Toxicol Lett 2, 267 – 270.
33.    Lopez-Garcia E. i wsp. 2006. Coffee consumption and coronary heart disease in men and women: a prospective cohort study. Circulation 113, 2045 – 2053.
34.    MacKenzie T., Comi R., Sluss P., Kesari R., Manwar S.,  Kom J., Larson R., Baron J.A. 2007. Metabolic and hormonal effects of caffeine randomized, double – blind, placebo – controlled crossover trial. Metab Clin Exp 56, 1694 – 1698.
35.    Mandel H.G. 2002. Update on caffeine consumption, disposition and action. Food Chem Toxicol. 40, 1231 – 1234.
36.    Moisey LL, Kacker S, Bickerton AC, Robinson LE, Graham TE. 2008. Caffeinated coffee consumption impairs blood glucose homeostasis in response to high and low glycemic index meals in healthy men. Am J Clin Nutr. 87(5):1254-61.
37.    Narod S.A., DeSanjose S., Victora C. 1991. Caffeine during pregnancy: a reproductive hazard? Am J Obstet Gynecol 164, 1109 – 1114.
38.    Nawrot P., Jordan S., Eastwood J., Hugenholtz A., Feeley M. 2003. Effects of caffeine on human health. Food Addit Contam 20, 1 – 30.
39.    Nehling A. 1999. Are we dependent upon coffee and caffeine? A review on human and Animals data. Neurosci Biobehav Rev 23, 563 – 676.
40.    Neims A.H., Von Borstel R.W. 1983. Caffeine: metabolism and biochemical mechanisms of action. W: Wurtman R.J., Wurtman J.J. (Red). Nutrition and the brain. Tom 6. Raven Press, New York 1 – 30.
41.    Nishimura H, Nakai K. 1960. Congenital malformations in offspring of mice treated with caffeine. Proc Soc Exp Med 104, 140 – 142.
42.    Nolen G.A. 1989. The developmental toxicology of caffeine. W: Kalter H. (Red) Issues and reviews in teratology. Tom 4. Plenum Press, New York 305 – 350.
43.    Pereira M. A. i wsp. 2006. Offee consumption and risk of type 2 diabetes mellitus: an 11-year prospective study of 28 812 postmenopausal women. Arch. Intern. Med. 166, 1311 – 1316.
44.    PKL 2007. Pharmindex kompendium leków. Medi Media International, Warszawa.
45.    Podlewski K., Chwalibogowska-Podlewska A. 2007. Leki współczesnej terapii. Wyd. 18. Split Tracling, Warszawa.
46.    Pollard I., Jabbour H., Mehrabani P.A. 1987. Effects of caffeine administered during pregnancy on fetal development and subsequent function in the adult rat: prolonged effects on the second generation. J Toxicol Environ Health 22, 1 – 16.
47.    Prescott L. 1989. Analgesis. Practitioner 200, 84 – 92.
48.    Ronald A. 1998. Physicians’ desk reference. Wyd. 52. Medical Economics Co. Montvele.
49.    Seńczuk W. 1994. Toksykologia – podręcznik dla studentów farmacji. Wydawnictwo lekarskie PZWL, Warszawa.
50.    Shalleck J. 1981. Tea. Vicing Press, New York.
51.    Shardein J. 1993. Chemically induced birth defects. WYd. 2. Marcel Dekker, New York.
52.    Sofi F, Conti AA, Gori AM, Eliana Luisi ML, Casini A, Abbate R, Gensini GF. 2007. Coffee consumption and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 17(3):209-23.
53.    Spiller G.A. 1984. The chemical components of coffee. W: Spiller G.A. (Red) Progress in clinical and biological research. Tom 158. The methlyxanthine beverages and foods: chemistry, consumption and health effects. Alan R Liss, New York 1 – 47.
54.    Stavric B., Gilbert S.G. 1990. Caffeine metabolism: a problem in extrapolating results from animal studies to humans. Acta Pharm Jugosl 40, 475 – 489.
55.    van Dam R.M. i wsp. 2005. Coffee consuptionand risk of type 2 diabetes: a systemaitc review. JAMA, 294; 97 – 104.
56.    Waters 2003 Waters Corporation. Material safety data sheet. Metabonomics MS System Test Mix: P/N 205000391; MSDS# 715000692 (21 Maj, 2003).
57.    Yang D.J., Hwang L.S., Lin J.T. 2007 Effects of different steeping methods and storag  on caffeine, catechins and gallic acid in bag tea infusions. J Chromatogr A 1139.
58.    Griggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnency and Lactation. Wyd. 4. William and Wilkins. Baltimore. 1998.
59.    Kozłowski S., Rewerski W. Doping. PZWL. Warszawa. 1980.





                  

Rycina 1. Wzór strukturalny kofeiny [26].        Rycina 2. Wzór przestrzenny kofeiny [26].


Tabela 1. Zawartość kofeiny w produktach spożywczych [4]

Rycina 3. Konsumpcja kawy na świecie (kg/osobę/rok) w poszczególnych krajach na świecie. Dane pochodzą ze źródeł World Resources Institute (2003) [15].


 
Rycina 4. Konsumpcja kawy i orzeszków koli na świecie w 2003r. [15].

 
Rycina 5. Spożycie herbaty na świecie (kg/osobę/rok) 2003 wg Organizacji do spraw Wyżywienia i Rolnictwa – FAO (Food and Agriculture Organization) [15].


 
Rycina 6. Spożycie kakao na świecie (g/osobę/dzień) 2003 wg Organizacji do spraw Wyżywienia i Rolnictwa – FAO (Food and Agriculture Organization) [15].